Conocer los genes permitirá diagnosticar la enfermedad precozmente y efectuar intervenciones en sus primeras fases que prolongarán y mejorarán la vida del paciente y sus cuidadores.
Investigadores del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (VHIR) han publicado los resultados de dos estudios recientes que aportan luz sobre la importancia de la genética en la enfermedad de Alzheimer. Uno de los estudios explica cómo la existencia de factores genéticos determina las diferencias individuales en la respuesta ante la exposición a los estrógenos. El otro subraya cómo el gen CALMH1 parece estar relacionado con la edad de aparición de la enfermedad.
Todos estos nuevos hallazgos, publicados recientemente en Neurobiology of Aging y Journal of Alzheimer’s Disease, respectivamente, posicionan la investigación del Alzheimer en términos que hacen pensar que estamos a las puertas de estrategias farmacogenómicas para el abordaje de esta enfermedad. Aunque todavía es prematuro pensar en tratamientos de estas características, parece claro que las diferencias genéticas serán la clave en relación al riesgo, a la evolución y a las diferencias individuales y de género que se detectan en relación a estas variables en esta enfermedad, ladrona de recuerdos.
Papel de los estrógenos
Existe una gran controversia acerca del papel de los estrógenos en relación con la enfermedad de Alzheimer, el deterioro cognitivo y el envejecimiento cerebral. Si bien múltiples estudios realizados en modelos animales indicaron que los estrógenos podían tener un papel neuroprotector, los datos obtenidos por el estudio epidemiológico Women’s Health Initiative indicaron lo contrario, especialmente en aquellas mujeres sometidas a terapia hormonal sustitutiva (THS), pues tenían una mayor incidencia de enfermedad de Alzheimer y un deterioro cognitivo acelerado. Que los individuos presenten paradójicamente una respuesta diferenciada cuando se exponen a estrógenos podría explicarse por la existencia de factores genéticos responsables. No obstante, el análisis genético de los genes que codifican los receptores de estrógenos no había permitido identificar dichos factores hasta la fecha.
El grupo de investigación de Alzheimer del VHIR, junto con la Fundación ACE, Instituto Catalán de Neurociencias Aplicadas de Barcelona y el Departmento de Genómica Estructural de NeoCodex de Sevilla, ha participado en un proyecto Europeo (GENDSRUPT) para identificar factores genéticos relacionados con la hiper e hiporrespuesta de los individuos a los estrógenos. Tras un análisis detallado del efecto de tres variantes localizadas en el receptor de estrógeno alfa (ESR1) en la enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío (edad superior a 65 años), en más de 2.343 individuos (entre pacientes y controles), los resultados del estudio evidenciaron claramente que el “gen ESR1 afecta a la susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer en nuestra población. Del mismo modo, se ha identificado la existencia de un claro dimorfismo sexual en los efectos de dicho gen, es decir, que las variantes del gen ESR1 identificadas tienen un efecto diferente en hombres o en mujeres”, explica la Dra. Mercè Boada, responsable del grupo y del estudio, junto con el Dr. Agustín Ruiz, director de investigación de NeoCodex.
Finalmente, los estudios funcionales llevados a cabo en esta investigación permitieron identificar genéticamente un subgrupo de individuos que tienen una respuesta exagerada a los estrógenos. Esta hiperrespuesta está asociada a la presencia de una deleción del gen ESR1, que lo inactiva. De esta variante genética son portadores un 23% de los individuos analizados. “La información puede ayudar a conciliar los resultados del estudio WHI con los efectos de neuroprotección, previamente atribuidos a los estrógenos”, afirma la Dra. Boada.
“En resumen –concreta esta investigadora-, “los efectos adversos relacionados con el consumo de estrógenos están condicionados genéticamente, e incluyen una mayor susceptibilidad a padecer la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades relacionadas con el efecto de estrógenos, como el cáncer de mama y endometrio. El estudio supone un paso adelante y ayuda a identificar aquellos individuos que son más vulnerables al efecto de las hormonas y otros productos con efecto estrogénico. Estos hallazgos nos pondrán, a los científicos, sobre la pista para evaluar nuevas dianas terapéuticas que, seguro, se traducirán en nuevos fármacos en un futuro no muy lejano”.
Gen CALHM1
El otro artículo muestra que el gen CALHM1 parece estar relacionado con la edad de aparición de la enfermedad. El estudio indica que la presencia del alelo P86L acelera la aparición de las manifestaciones clínicas de la enfermedad (en los portadores). “Se trata de un gen que modifica la patología, más relacionado con la evolución de la enfermedad que con el riesgo en sí mismo”, explica la Dra. M.Boada, responsable de la línea de investigación sobre enfermedad de Alzheimer del VHIR y Fundación ACE, Instituto Catalán de Neurociencias Aplicadas de Barcelona.
A diferencia de la enfermedad de Alzheimer familiar (que suele aparecer antes de los 65 años) y que sigue las leyes mendelianas de la herencia (estas formas de Alzheimer se relacionan claramente con mutaciones transmisibles de generación en generación en los genes PS1, PS2 y APP), en la enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío (después de los 65 años) las bases genéticas son diferentes y más complejas. Por ello, para poder identificar genes con variaciones específicas que se relacionen con una mayor susceptibilidad a padecer Alzheimer tardío, se está necesitando tanto el empleo de estudios de asociación amplia del genoma como de estudios de genes candidatos, comparando miles de enfermos y controles. A efectos de evolución y pronóstico, saber en qué casos el Alzheimer aparecerá entre los 65 y los 70 años o en qué casos aparecerá más próximo a los 80 tiene mucha utilidad, tanto en relación a la planificación vital de estos pacientes como para los especialistas. En este sentido, la identificación de CALHM1 fue un hallazgo significativo, pues identifica, dentro de la enfermedad de alzhéimer de aparición tardía aquellos individuos en los que la enfermedad será diagnosticada más tempranamente y cuya evolución, probablemente será peor.
Fuente: herenciageneticayenfermedad
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